Los protagonistas de la cinta, Robert Downey Jr. y Zach Galifianakis, son dos inusuales compañeros que se embarcan en un viaje por carretera que termina siendo tan transformador para sus vidas como extravagante. En la película también intervienen Michelle Monaghan y el oscarizado Jamie Foxx.Downey interpreta a Peter Highman, un expectante padre primerizo a cuya esposa apenas le quedan cinco días para salir de cuentas. Cuando Peter se apresura a coger un vuelo que le lleve a su hogar en Atlanta para estar junto a ella en el parto, sus buenas intenciones se van al traste cuando un encuentro casual con el aspirante a actor Ethan Tremblay (Galifianakis) obliga a Peter a hacer autostop con Ethan en el que resulta ser un viaje por carretera a través de todo el país acabará con varios coches, algunas amistades y los nervios de Peter.

El teniente Somerset, del departamento de homicidios, está a punto de jubilarse y ser reemplazado por el ambicioso y brillante detective David Mills. Ambos tendrán que colaborar en la resolución de una serie de asesinatos cometidos por un psicópata que toma como base la relación de los siete pecados capitales: gula, pereza, soberbia, avaricia, envidia, lujuria e ira. Los cuerpos de las víctimas, sobre los que el asesino se ensaña de manera impúdica, se convertirán para los policías en un enigma que les obligará a viajar al horror y la barbarie más absoluta.

Marion (Delpy) se ha separado de Jack, pero su nuevo novio (Chris Rock) tendrá que vérselas con el excéntrico padre y con toda la familia de ella durante una visita de dos días en New York. Secuela de Dos días en París (2007).